SÍNTESIS, TRANSPORTE Y EXCRECIÓN DEL COLESTEROL

INTRODUCCIÓN

COLESTEROL: En Tejidos y Lipoproteínas Plasmáticas -colesterol libre o combinado con un ácido graso de cadena larga.

Numerosos Tejidos------->sintetizan--------> CoA

Eliminando-------> BILIS------> colesterol y sales biliares

 

IMPORTANCIA BIOMÉDICA

El colesterol, como lípido anfipático, es un componente estructural esencial de membranas de la capa exterior de las lipoproteínas plasmáticas. El éster de colesterilo es una forma de almacenamiento de colesterol que se encuentra en la mayor parte de los tejidos. El colesterol libre es removido de los tejidos por las HDL y transportado al hígado para su conversión en ácidos biliares en el procesos conocido como transporte inverso del colesterol. Su principal función en los procesos patológicos es como factor de la génesis de la ateroesclerosis de arterias vitales, causando enfermedad cerebrovascular, coronaria y vascular periférica.

EL COLESTEROL DERIVA DE LA ALIMENTACIÓN Y LA BIOSÍNTESIS POR PARTES IGUALES

Un poco más de la mitad del colesterol del organismo se origina de su síntesis y el resto es proporcionado por una alimentación promedio. Prácticamente todos los tejidos que contienen células nucleadas son capaces de sintetizar colesterol.

LA ACETIL-CoA PROPORCIONA TODOS LOS ÁTOMOS DE CARBONO PARA EL COLESTEROL

La biosíntesis del colesterol puede dividirse en 5 etapas:

  1. Acetil-CoA --------> Mevalonato

  2. CO2-------> Mevalonato ------->Unidades isoprenoides

  3. 6 unidades isoprenoides ----------> Escualeno

  4. Escualeno--------> Lanosterol

  5. 3 CH3 -------> Lanosterol --------> Colesterol

 

Paso 1. La acetil- CoA forma HMG-CoA y mevalonato:

La síntesis del colesterol es extramitocondrial. Inicialmente, se condensan dos moléculas de acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA catalizadas por una enzima citosólica, la tiolasa. La acetoacil-CoA se condensa con otra molécula de acetil-CoA, reacción catalizada por la HMG-CoA se condensa con otra molécula de acetil-CoA, reacción catalizada por la HMG-CoA sintasa para formar HMG-CoA. Éste último es convertido a mevalonato en una reducción de dos etapas por NADPH, catalizada por la HMG-CoA reductasa.

Paso 2. El mevalonato forma unidades isoprenoides activas:

El mevalonato es fosforilado por el ATP para formar varios intermediarios activos. Por medio de una descarboxilación, se obtiene la unidad isoprenoide activa, el isopentenil pirofosfato.

Paso 3. Seis unidades isoprenoides forman escualeno:

Esta etapa comprende la condensación de 3 moléculas de isopentenil pirofosfato para formar farnesil pirofosfato. Esto sucede por la isomerización del isopentenil pirofosfato con desplazamiento de la doble ligadura que origina dimetilalil pirofosfato, seguido por la condensación con otra molécula de isopentenil pirofosfato para formar el intermediario de 10 carbonos, geranil pirofosfato. La eliminación del pirofosfato para formar preescualenpirofosfato, seguida por una reducción con NADPH para eliminar el radical pirofosfato remanente. El compuesto resultante es el escualeno.

Paso 4. El escualeno se convierte en lanosterol:

El escualeno tiene una estructura muy semejante a la del núcleo de los esteroides. El escualeno en el retículo endoplásmico se transforma en 2,3-óxido de escualeno por una oxidación de función mixta, la escualeno epoxidasa. El grupo metilo del C14 es transferido al C13 y el del C8 al C14 cuando tiene lugar la ciclización, catalizada por la oxidoescualeno: lanosterol ciclasa.

Paso 5. El lanosterol se convierte en colesterol:

En esta última etapa, la fomación del colesterol a partir del lanosterol, tiene lugar en las membranas del retículo endoplásmico e implica cambios en el núcleo esteroide y en la cadena lateral. El grupo metilo del C14 es oxidado a CO2 para formar 14-desmetil lanosterol. De igual modo, se remueven otros dos grupos metilo del C4 para producir zimosterol. A partir de éste último se forma delta7,24-colestadienol por la doble ligadura situada entre C8 y C9 que se mueve a la posición entre C8 y C7. Se forma desmoserol por un desplazamiento ulterior de la doble ligadura en el anillo B, para quedar entre C5 y C6, como en el colesterol. Finalmente se obtiene colesterol, mediante la reducción de la doble ligadura de la cadena lateral.

EL FRANESIL PIROFOSFATO ORIGINA OTROS COMPUESTOS ISOPRENOIDES IMPORTANTES

El franesil pirofosfato es el punto de bifurcación para la síntesis de los otros poliisoprenoides, dolicol y ubiquinona.

LA REGULACIÓN DE LA HMG-CoA REDUCTASA CONTROLA LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL

La regulación de la síntesis del colesterol se ejerce casi al principio de la vía, en el paso de HMG-CoA reductasa. Hay un mecanismo de retroalimentación, por el cual, la HMG-CoA reductasa es inhibida en el hígado por el mevalonato, el producto inmediato, y por el colesterol, el producto principal de la vía. La administración de insulina o de hormona tiroidea incrementa la actividad de la HMG-CoA reductasa, en tanto que la de glucagón o glucocorticoides la reduce.

NUMEROSOS FACTORES INFLUYEN EN EL EQUILIBRIO TISULAR DEL COLESTEROL

El incremento se debe a:

  1. Captación por los receptores de lipoproteínas que contienen colesterol.

  2. Captación de lopoproteínas que contienen colesterol por una vía no medida por receptores.

  3. Captación del colesterol libre a partir de lipoproteínas ricas en colesterol, para la membrana celular.

  4. Síntesis del colesterol.

  5. Hidrólisis de ésteres de colesterilo por la enzima éster de colesterilo hidrolasa.

La reducción se debe a:

  1. Efusión de colesterol de la membrana a las lipoproteínas pobres en colesterol.

  2. Esterificación del colesterol por ACAT (acil-CoA: colesterol aciltransferasa).

  3. Utilización del colesterol para la síntesis de otros esteroides.

EL RECEPTOR PARA LDL TIENE UNA REGULACIÓN ESTRICTA

Los receptores para LDL (apo B-100, E) se encuentran en la superficie celular en hendiduras del lado citosólico de la membrana plasmática con una proteína llamada clatrina.